无精症患者“无中生有”成功当爸——有些事可以吹一辈子

　　俄罗斯世界杯余烟袅袅,法国队22岁后卫帕瓦尔对阿根廷那脚惊世骇俗的天外飞仙,被评为本届世界杯最佳进球。

　　很多人都调侃,这个球,后卫可以吹一辈子。

　　有些事,可以吹一辈子,即使是灵光乍现。

使命与困惑

　　作为生殖男科医生,我们也希望自己的职业生涯,有可以骄傲一辈子的事。

　　个体基因权利属性学说认为,任何个体的基因都经由我们的祖先经过数百万年的演化发展而来,是人类的共同财富。每个人都有将其遗传下去的权利和义务。

　　所以,我们的使命面临的真正挑战,是非梗阻性无精子症(NOA)的治疗。

　　而我们的终极梦想,就是穷尽一切手段,为坐在对面的兄弟获取到宝贵的“小蝌蚪”,留下可以燎原的星星之火。

　　事实上,它也是全世界生殖生物学家和生殖医学科学家的终极梦想。

　　目前,人造生殖细胞如精原干细胞(SSC)和诱导多能干细胞(iPSC)处于研究阶段,临床应用尚不可期;卵胞浆内圆形精子细胞注射术(ROSI) 面临极大的质疑和证伪风险。所以,NOA的治疗方法,局限于经验性内分泌治疗和手术取精两种。

　　其中,手术取精备受推崇,是NOA的治疗首选。创伤,无疑可以接受。毕竟,找到精子才是王道。

　　而经验性内分泌治疗(EET),则是一个尴尬的存在:对于低促型NOA,它是当仁不让的首选治疗方案,荟萃分析显示其有效率高达80%;

　　而对于非低促型NOA,其偶尔见诸于IF不高的文献,疗效乏善可陈,一线临床医生视之若鸡肋。国外学者将其与显微切割取精技术(MD-Tese)序贯联用,认为其可以有效提高后者的获精几率。但来自生殖男科殿堂的Peter N.Schlegel的报道却认为,现实可能比较骨感。

　　于是,学界茫然。

　　有人不求甚解刻舟求剑,有人礼貌应用以示尊重。

　　近年来,随着MD-Tese在中国落地生根,EET治疗几乎被尘封。

聚焦与求索

　　2003年,我们开展了国内第一例显微切割取精手术并获得成功。

　　在陆续开展的一系列显微取精手术中,我们观察到部分NOA患者的睾丸病理并不像我们想象的那样糟糕,尤其是生精功能低下的患者。

　　于是,我们开始聚焦精子发生的内分泌调控的基础研究,并探索其临床应用的指征、方法及疗效。这无疑是一条遍布荆棘的坎坷之路。

　　亦余心之所善兮,虽九死其犹未悔。

　　十多年来,我们一直默默耕耘,艰辛探索,从未止步。纵览男性生殖内分泌基础研究的百年发展历程,我们思路逐渐清晰,对其实现临床转化的前景信心满满。

机会总是垂青有准备的人

　　2017年5月初,深圳中山泌尿外科医院生殖中心男科门诊接待了一位NOA患者。看完资料,问过病史,完成专科查体后,强烈地直觉告诉我,这是一例生精功能低下的高促型NOA患者。

　　你可能觉得我夸张了,但我不这样认为。

　　如果你平均每天用心触诊10-30对睾丸,5年下来,你会觉得自己就象那流过铺满鹅卵石的河床的河水,澄清、欢快、从容。每天,你在晴朗的阳光下波光粼粼地抚摸着它们,你熟悉它们的位置、颜色、质地,以及每一个棱角、每一条花纹。

　　简单铺陈一下病例资料:

　　10年病史,走遍多家医院检查、治疗均未见精子;无特殊的全身性疾病病史;双侧睾丸体积约10ml左右,质地较软;双侧附睾、输精管阴囊段及双侧精索静脉正常;性激素显示FSH和LH升高均为2倍左右,E2低下;精液脱落细胞学检查未见生精细胞;精浆生化、AZF及外周血染色体核型均无异常。离心后高倍镜检查精液常规2次均未见精子。

　　一般来讲,单侧睾丸体积超过8ml的NOA,医生都习惯于直接行睾丸穿刺取精并行睾丸活检病理检查。

　　但是我们没有。

　　一是因为我们对EET矢志不渝的探索和追求;

　　二是因为他5年前做过活检没有找到精子,不想轻易行二次活检。

　　经过一番精要科普和简短讨论,我们和患者达成共识,决定先行EET治疗。

　　一切有条不紊。

　　用药3个月后,我们发现,性激素各项关键指标并没有如预期的那样发生改变。相反,FSH、LH下降到正常水平,T、E2甚至降低到去势水平(睾丸切除术后的水平)。

　　但是,患者诉除了有些乏力外,并无其它特殊不适。

　　很庆幸,我们前期阅读了大量的精子发生内分泌调控的基础研究文献。

　　我们马上意识到,这并不利于精子的发生和排放。但是,FSH的下降,对其受体上调、支持细胞功能的改善却可能是一件好事。

　　支持细胞是生精细胞的“保姆”,是精子发生过程的中心环节。它组成血睾屏障保护生精细胞,为生精细胞提供营养,运送生精细胞和释放精子,分泌ABP维持小管腔内生精必须的高浓度的睾酮……

　　于是序贯予以经典的“双促”治疗。

　　1个月后复查,精液中发现了精子!

坚持与携手

　　患者如约来到诊室,我告诉他结果。

　　他略带错愕地看着报告,显得难以置信,片刻间,眼泪无声地滑落。

　　10年来,他已经习惯了医生告诉他“没有精子”。他一次又一次的走进医院,到最后,已经变成一种生命的祈祷仪式。某种意义上,他的每次就诊,就像去名山神庙朝圣拜佛一样,勇气和希望,全部来自于虔诚地信念。只是他知道,佛永远是佛,而医生,却孜孜不倦地追寻着前沿文明,与他携手向前。

　　他冷静地问我:医生,不会是检查搞错了吧?

　　我告诉他这是事实,建议他5天后再来复查。

　　5天后,复查结果赫然入目:离心后镜检,每20HP可见3条活动精子及4条不活动精子。他再也控制不住,胸腔剧烈的颤缩,汹涌地抽泣着。

　　后来连续四次检查均有少量精子!

　　虽然需要离心后行高倍镜检查才能发现精子,但是在ICSI时代,对于NOA,要求无需太多。

　　......

　　这是最坏的时代,也是最好的时代。

　　过去30多年,工业化、城市化的迅猛进程在改善人们生活质量的同时,也带来了可怕的环境污染、大量的职业损害和食品安全劫难,将我们的生育力无情地推进了难以察觉的沼泽地。当我们意识到的时候,已经深陷其中难以自拔!

　　而科技的进步,又使生育的很多环节可以人工替代,让繁衍变得容易掌控。

　　一切都是悖论。

　　好在,失之东隅,收之桑榆。

　　我们可以勉力存续。

鼓舞与展望

　　一年多过去了,我和他一直保持着联系。

　　值本文推出之际,他太太怀孕已经34周。

　　他很早就跟我说,要我做他孩子的“干爹”。

　　而我也告诉他,他的成功,给了我们极大的鼓舞,也给了我们很多的启示。

　　的确,精子发生的内分泌调控机制十分复杂。

　　研究激素对生殖细胞发育调控的动物建模方法,从早期的垂体切除、GnRHa/ant使用或激素免疫中和技术实现生殖激素撤除然后联合激素替代,发展到现在利用转基因手段实现细胞特异性受体基因敲除,至今已有近90年历史。而人体试验,则主要来源于激素避孕、前列腺癌的去势治疗或男性药物变性服用雌激素行女性性征时睾丸病理变化的研究。

　　本质上来讲,它们都是先造成“医源性低促”,然后进行激素补充,从而在这个过程中观察激素的撤退与补充对生殖细胞凋亡或发育的影响。

　　而非低促型NOA和低促型NOA的发病机制显然不一样,所以,两者之间存在某种“断裂”。

　　EET治疗,则试图跨越这条鸿沟。

　　这无疑是循证医学证据缺失时的无奈之举。

　　某些特定的成功病例,则为这种尝试提供了低级别的证据,成为夜空中最亮的星,鼓舞我们前行。

　　和其他的EET成功病例不一样,他的治疗成功给我们提供了更广阔的视角。我们梦寐以求的EET理论终于完成最后一张拼图,由此变得立体、丰满,充满逻辑张力。也让我们变得自信、理性,从而更加仔细的筛选病例,更加从容地监测疗效。

　　我们小心翼翼地期待着EET的爆点。

　　当然,即使爆点没有如期而至,效果仍然只是体现在某些特定病例。我想,我们也不会失望。因为,那个新生命的诞生,也足以让我们骄傲一辈子。

　　哪有什么岁月静好,不过是一群人在为你默默努力。